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【技术】N-芳基吡唑衍生物的连续合成
点击次数:374 发布时间:2020-05-14

01研究背景

吡唑在许多药物中是关键的药效基团。1969年从链霉菌中分离出的吡唑衍生物(1)具有广谱抗病毒活性。多种重磅药物塞来昔布(2,Celebrex),利莫那班(3,Acomplia),西地那非(4,Viagra)和最近批准的肺癌药物克唑替尼(5,Xalkori)具有吡唑亚结构。

Figure 1具有吡唑结构部分的化合物

目前已经开发出许多用于合成吡唑方法。其中,通过肼与1,3-二羰基化合物或其替代物的环缩合反应直接吡唑较为常见(Scheme 1)。

由于存在商业供应的原料酮胺和肼使得knorr反应成为制备吡唑吸引力的方法之一。课题组在合成N-芳基吡唑6时深入研究了反应过程中的关键中间体。

传统反应中经重氮化反应、还原反应、缩合反应合成目标吡唑衍生物。此过程存在一些需要解决的问题:

1:化合物9由于合成过程中产生锡的氧化物分离纯化困难

2:缩合过程形成咔唑异构体,需柱层析纯化;

3:高活性中间体重氮8和肼9小规模合成相对简单,DSC显示规模放大时存在很大安全隐患。

因此,课题组集中精力开发连续流以解决安全问题。

 

间歇反应转化为连续反应

 

对每步反应进行探索,设计适合连续化的反应条件。

1:重氮盐苯胺7在以下水溶液(NaNO2,HCl)或非水(t-BuONO,BF3·THF)条件反应很好。

 

2:SnCl2还原是反应过程中不可替代的,而重氮盐化合物8直接进行还原会由于形成重氮盐过程中杂质导致还原收率很低。另外SnCl2使用产生的副产物导致反应后产生乳白混合物,不利于连续化实现,而强酸强碱条件氧化锡可溶解,但是不利于两性化合物9和化合物6分离。

 

3:甲基保护的苯胺衍生物作为起始原料,具有更清洁的过程和更方便的肼15或吡唑16的分离。

 

根据做的这些研究,课题组设计出了适合连续化的合成路线图 Scheme 3。

经过优化后连续合成流程图如下

反应装置包括1:两台具有无阀旋转和往复功能的计量泵输送原料,2:两组不锈钢T型混合器, 3:PTFE管式反应器,4:提供100PSI的自动压力控制器,5:在线分离CSTR装置,6:接收装置。

此反应装置运行两次,800-1000 g的投料量,化合物6的总收率为 51-55%。

此反应在运行前需要遵循(1)使用的所有管道和配件在实验温度时应耐受更高的压力。确保可以在承受高达250psi的压力下无泄漏。(2)尽管安装了自动背压装置,在100psi运行压力下仍严密监控设备的运行。(3)如果由于固体团聚而形成压力,需立即用水进行冲洗且避免暴露在空气中。

化合物15完全转化至吡唑16,除去水相,有机相用6N NaOH水溶液洗涤,浓缩。粗产物使用PhBCl2在甲苯中进行脱甲基得到吡唑终产物。

 

课题组实现了重要中间体吡唑的连续化多步合成,实现了间歇与连续化的转化,提高了重氮中间体的合成安全性及公斤级规模的验证试验。

 

03总结

 

  1. 课题组证实了连续流技术能够实现N-芳基吡唑衍生物。

 

  1. 该连续流工艺的主要优势在于实现了间歇与连续化的转化,提高了重氮中间体的合成安全性及公斤级规模的验证试验。

 

  1. 经过优化后连续合成流程图如下

反应装置包括:1:两台具有无阀旋转和往复功能的计量泵输送原料,2:两组不锈钢T型混合器,3:PTFE管式反应器,4:提供100PSI的自动压力控制器,5:在线分离CSTR装置,6:接收装置。

文章摘自:dx.doi.org/10.1021/op300209p | Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 2031-2035 

 

欧世盛连续流技术

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