欧世盛全自动微反应加氢仪应用案例：坎地沙坦酯工艺优化

2020年发表于《广东化工》的论文《坎地沙坦酯工艺优化》，对以3 -氨基-2-(((2-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯为起始原料，经六步反应合成坎地沙坦酯的传统工艺进行多步骤优化，在中间体I和成品合成步骤，使用连续化设备，提高反应的转化率和选择性，收率大幅提高。其中在成品坎地沙坦酯合成环节采用了欧世盛的H-FLOW全自动微反应加氢仪，为中间体V在固载固体酸催化下连续氢化脱保护提供了可靠的设备支持。

H-Flow全自动微反应加氢仪

H-Flow基于微反应加氢技术，将高纯氢气与连续流动的反应物在装有催化剂的微填充柱内混合并发生反应，结合全流程自动控制、在线实时检测、样品自动采集功能让加氢反应从此变得安全、高效、节能。本仪器适用于实验室内加氢工艺开发及催化剂快速筛选，同时，高通量版可实现通风橱内加氢产品公斤级定制生产。

01 氢源灵活：

可与氢气钢瓶直接连接，也可选配高压高纯氢气发生器。

02 过程强化:

整个加氢过程全流程控制，避免批次间差异。加氢过程强化，反应时间缩短至3min内。

03 一机多用:

可实现条件筛选mg和g级产品制备及催化剂寿命评价，高通量版本可实现公斤级产品制备。

04 本质安全:

反应器体积小，装置具有本质安全属性。设备体积小，可放置在通风橱内工作。

05 应用广泛:

200℃反应温度和10MPa系统工作压力，适合广泛的加氢应用。

研究亮点及意义

通过关键步骤连续化反应改造，突破了传统釜式反应器转化效率低、选择性差的技术瓶颈，实现了反应过程的精准控温、控速，提升了工艺稳定性。最终大幅提升了产品收率与质量，为其工业化生产提供了高效、可行的技术方案。通过对反应试剂、催化剂、反应条件的优化，简化了工艺路线，并提升了成品收率与纯度。

本研究为沙坦类抗高血压药物的合成工艺优化提供了新的研究思路，证实了连续化反应设备在杂环化合物合成、选择性脱保护等步骤中的应用价值，丰富了药物合成中连续流反应的技术应用案例。

导图

实验方法

>>>> 原料及设备

实验原料：选用碳酸氢钠、四乙氧基甲烷、NaN₃、三苯基甲基氯、1 - 氯乙基环己基碳酸酯等分析纯/工业级化学试剂，以含量99.85%的USP级坎地沙坦酯标准品作为对照基准，溶剂与酸碱调节剂均选用符合工业生产标准的试剂。

实验设备：采用安捷伦1260高效液相色谱仪、Bruker AC50 核磁共振仪、Waters Xevo G2-XS QTof质谱仪等进行产物检测与表征；采用康宁G1微通道反应器、欧世盛H-FLOW-S30 全自动微反应加氢仪进行连续化反应。

>>>> 反应过程

坎地沙坦酯合成路线以环合、四氮唑化、水解、N -保护、成酯、脱保护为核心反应步骤，依次制备中间体 I 至 V，最终脱保护得到坎地沙坦酯。项目组在传统合成工艺基础之上，优化合成各步骤反应，将中间体I和坎地沙坦酯的合成步骤改为连续流反应，提高反应的转化率和选择性。

中间体 I（咪唑环中间体）：起始原料与四乙氧基甲烷在微通道反应器中发生咪唑环合反应，优化溶剂为乙腈。反应温度 220℃，物料流速分别为20 mL/min、1.4 mL/min。反应后经冰水析晶、碱调 pH、真空干燥制得，摩尔收率 95.33%。

中间体 II（坎地沙坦甲酯）：中间体 I 经叠氮化、四氮唑化，以亚硝酰硫酸替代传统亚硝酸钠完成后续反应，经析晶、干燥制得，摩尔收率 95.0%。

中间体 III（坎地沙坦）：中间体 II 在NaOH水溶液中发生水解反应，经活性炭脱色、酸调 pH 结晶、水洗干燥制得，摩尔收率 90.67%。

中间体 IV（三苯基坎地沙坦）：中间体 III 在三乙胺催化下与三苯基氯甲烷发生N - 保护反应，经萃取、活性炭脱色、正庚烷结晶制得，摩尔收率 90.05%。

中间体 V（三苯基坎地沙坦酯）：中间体 IV 与 1 - 氯乙基环己基碳酸酯发生成酯反应，经冰水析晶、乙腈打浆、真空干燥制得，摩尔收率 95.79%。

坎地沙坦酯成品：中间体 V 在欧世盛H-FLOW全自动微反应加氢仪中经固体酸催化剂（HND-580）催化，通过加氢脱保护反应脱除三苯基保护基，经低温结晶、淋洗、真空干燥制得成品，摩尔收率 87.2%。

实验结果

中间体I合成采用微通道设备，经溶剂筛选确定乙腈有好效果，解决了传统工艺需使用高沸点溶剂的问题。优化工艺后原料剩余低于0.4%，比釜式反应器转化更优秀。

中间体 II 的合成过程中使用亚硝酰硫酸代替亚硝酸钠效果更好，更方便车间操作，同时还能降低“三废"的排放。

中间体 IV 的合成过程通过优化水解溶剂和NaOH的浓度，避免杂质的产生，优化结晶体系使产品一次性符合质量要求，避免二次精制，降低生产成本。

坎地沙坦酯脱保护步骤采用固载固体酸催化下连续氢解，选择性高于97.5%，，一次结晶即可符合质量标准，该步骤收率由釜式约50%提高至87.2%，大幅降低原料成本。

主要结论

本研究以3-氨基-2-(((2-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯为起始原料，与四乙氧基甲烷环合为咪唑环，即1-((2-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(中间体I)，后经四氮唑化(中间体II)、水解(中间体III)、N-保护(中间体IV)、成酯(中间体V)、脱保护而得最终产物坎地沙坦酯。

优化各步骤反应条件，并对各步骤进行连续化摸索实验，发现中间体I和坎地沙坦酯步骤特别适合在微通道反应，产品收率高、质量好。

六步收率分别达到95.3 %，95.0 %，90.7 %，90.1 %，95.8 %，87.2 %；总收率达到61.8 %。

反应路线图

参考文献

黄彬琪，林新颖，马良秀，黄建烛，等. 坎地沙坦酯工艺优化［J］. 广东化工，2020，47（11）：54-55.