欧世盛高压泵：环境友好溶剂中CHCl₂N₃O₂与依匹哌唑的加速流动合成

　更新时间：2026-06-18　点击量：74

2025年发表于《Green Synthesis and Catalysis》的文献《Accelerated flow synthesis of aripiprazole and brexpiprazole in environmentally benign solvents》,对CHCl₂N₃O₂和依匹哌唑在环境友好型溶剂中的加速流动合成进行了深入研究。欧世盛为该研究提供了DP柱塞泵和HP注射泵，用于流动合成中反应物料的精准、稳定输送，为连续流反应工艺的可靠供料与稳定运行提供了关键设备支持。

DP双柱塞高压恒流输液泵

一款专为实验室流动化学需求设计的精密仪器。适用于环保、化工、生物、石油、制药等多个领域，特别适合于需要精确控制液体流量和压力的研究和工业应用。

￭开放式控制平台，提供 RS485、RS232 等多种通信接口

￭恒流模式或恒压模式可任意切换

￭ 0.001~3000mL/min 流量范围可选

￭ 316L、C276、PTFE 等多种泵材料可选，满足输送不同原料特性需要

HP双注射高压恒流输液泵

大流量、高耐压、耐腐蚀双注射高压恒流输液泵，解决了输液泵不能输送粘性或带有悬浮颗粒或强腐蚀物料的问题，使流动化学发展不再受输液泵的限制。

￭高精度：滚珠丝杠与编码电机驱动相结合，实现单步注射量 0.1μL

￭耐腐蚀材料：与液体接触材料为 MONEL、FFKM、PTFE 等耐腐蚀材料，可根据输送液体特性选择不同材料输液泵

￭友好界面：自带控制键盘及液晶显示屏，方便用户操作

￭梯度供液模式：可根据工况场景设定工作模式

研究亮点及意义

通过开发CHCl₂N₃O₂与依匹哌唑的合成中四个关键步骤的连续流动工艺，验证了流动合成技术在精神类药物合成中的可行性与优势，为相关药物合成工艺的连续化改造提供了参考。

该研究同时实现了反应时间的大幅缩短、有毒溶剂与贵金属催化剂的避免，以及剧毒副产物释放风险的有效控制，体现了流动合成技术在效率、绿色与安全三个维度的综合价值。

导图

实验设计

● 中间体 5a（O - 烷基化）合成体系

作为CHCl₂N₃O₂合成的第一步关键中间体，该步 O - 烷基化反应采用2 台柱塞泵搭配内径 1.6 mm、体积 30 mL 的 PFA 反应管，搭配 0.5 MPa 背压调节器构建连续反应体系。工艺采用乙醇 - 水作为溶剂体系（甲醇仅在前期筛选中使用），反应温度控制在 100℃，总进料流速 1 mL/min，物料停留时间 30 分钟。

●CHCl₂N₃O₂终产物 N - 烷基化合成体系

该步 N - 烷基化反应采用2 台注射泵搭配内径 1.6 mm、体积 24 mL 的 PFA 反应管，背压设置为 0.8 MPa，选择乙醇作为反应溶剂，与上一步中间体 5a 的溶剂体系适配，具备两步级联反应的潜力。反应温度为 130℃，总进料流速 0.4 mL/min，物料停留时间 60 分钟，采用四丁基碘化铵（5 当量）与三乙胺（2 当量）作为复配添加剂体系，实现高效转化。

● 中间体 7a（DDQ 氧化脱氢）合成体系

作为全工艺的核心风险步骤，该步 DDQ 氧化反应采用2 台注射泵搭配内径 0.8 mm、体积 20 mL 的 PFA 反应管，搭配 0.5 MPa 背压调节器，选择乙腈作为溶剂，反应温度 80℃，总进料流速 4 mL/min，物料停留时间仅 5 分钟。

● 依匹哌唑终产物 N - 烷基化合成体系

该步 N - 烷基化反应参考CHCl₂N₃O₂的工艺框架，采用2 台注射泵搭配内径 1.6 mm、体积 24 mL 的 PFA 反应管，背压设置为 1.0 MPa，反应温度 130℃，总进料流速 0.4 mL/min，物料停留时间 60 分钟。采用乙醇作为溶剂，以三乙胺（1 当量）为碱、碘化钠（10 当量）为添加剂实现高效转化。

实验结果

● 工艺及产出指标

中间体5a的分离产率达到92%，连续生产效率可达1.05 g/h；CHCl₂N₃O₂终产物单步分离产率94%，两步反应总产率达到86.5%，连续生产效率0.5 g/h；中间体7a的脱氢反应分离产率高达98%，连续生产效率可达2.4 g/h；依匹哌唑终产物分离产率89%，连续生产效率0.37 g/h，所有步骤产率均达到或超过现有间歇工艺水平。

● 连续流动合成优势
效率层面，CHCl₂N₃O₂总生产周期从13-31小时压缩至1.5小时，依匹哌唑总生产周期从19小时以上缩短至65分钟；绿色层面，全程仅使用乙醇、甲醇、水、乙腈等常规溶剂，未使用DMF、甲苯等传统工艺中的有毒有机溶剂，也未使用贵金属催化剂；安全层面，DDQ氧化步骤仅5分钟的短停留时间，可将氰化氢释放的风险降低，显著降低了工艺运维的安全压力。

研究结论

本研究成功开发了一套四步组合流动合成工艺，用于CHCl₂N₃O₂与依匹哌唑的合成。该方法使用环境友好溶剂，在大幅缩短反应时间的同时实现了高产率，并且降低了氰化氢释放的风险。

主要图表

图3. 中间体5a的流动合成工艺方案